Síndrome de Alagille

1 de março de 2020

Síndrome de Alagille

 

  • Distúrbio hereditário raro, autossômico dominante e multissistêmico, que geralmente se apresenta nos primeiros 3 meses de vida, tipicamente  como colestase, potencialmente levando à doença hepática terminal.
  • Confirmação genética é recomendada porque a apresentação clínica e a gravidade da doença são altamente variáveis.
  • Mutações / deleções em dois genes associados à via de sinalização de “Notch” podem determinar a sd. de Alagille: JAGGED1 (em 89% dos casos)  e NOTCH2.
  • As características clínicas: ductopenia associado à colestase crônica, anormalidades cardiovasculares (mais comumente estenose de arteria pulmonar), vértebras em asa de borboleta ou outras anormalidades esqueleticas, embriotoxon posterior, anomalias renais, envolvimento vascular  e fácies características. Gravidade altamente variável: de pouco ou nenhum envolvimento clínico aparente à hepatopatia grave, determinando transplante de fígado, acidentes vasculares, doença cardíaca grave.
  • A colestase é uma característica comum, e normalmente manifesta-se com prurido significativo.
  • Não há correlações genótipo-fenótipo.
  • Incidência atualmente estimada de aproximadamente 1 em 30.000-50.000, antes do diagnostico genetico falava-se em 1 em 70.000 nascidos vivos.
  • A idade de apresentação varia (relatos dos primeiros meses a 10 anos), com a maioria dos pacientes diagnosticados no primeiro ano de vida. Apresentação: icterícia/ colestase, retardo no crescimento, complicações cardiovasculares, hepato/esplenomegalia, prurido,  xantomas, função hepática anormal, fácies sindromica, doença renal.
  • O prurido surge tipicamente nos primeiros 6 a 14 meses, sendo mais precoce em crianças com historia de icterícia neonatal, e resolve apenas em uma minoria de pacientes (idade média de 12,5 anos). Está associado a lesões de pele, problemas de sono, e distúrbios de humor.
  • A escassez dos ductos biliares (ductopenia) está presente na grande maioria dos casos relatados (75–100%) e parece ser progressiva com a idade.  Presente em apenas 60% das biópsias hepáticas de lactentes menores de 6 meses. Além disso, a hipoplasia da árvore biliar extra-hepática é comum, complicando a interpretação do colangiograma (diagnostico diferencial com atresia de vias biliares dificultado).
  • Anormalidades cardiovasculares: mais comum manifesta com sopro cardíaco. Estenose pulmonar muito prevalente. Outras anormalidades cardíacas comuns: defeitos de septo, tetralogia de Fallot, canal arterial. Até um quinto dos pacientes precisam de cirurgia ou intervenção cardíaca.
  • Xantomas afetam 30-42% cos pacientes, com idade mediana de 20 a 48 meses. Normalmente se formam nas superfícies extensoras do dedos, dobras palmares, nuca, orelhas, fossa poplítea, nádegas e area de fralda. Por vezes, melhoram com idade,  após cirurgia de derivação biliar, ou com a queda do colesterol sérico.
  • O uso de acido ursodeoxicolico pode ser benefico com melhora do prurido, xantomas e determinar melhora relativa dos marcadores bioquímicos de colestase.
  • Comprometimento no crescimento: em 50-87% dos pacientes.
  • Ampla gama de anormalidades renais: mesangiolipidose glomerular, acidose tubular renal, defeitos anatômicos renais, e insuficiência renal.
  • Características faciais típicas: “facies triangular”, com testa proeminente, olhos profundos, queixo pontudo, nariz reto com ponta bulbosa. Podem ser difícil de reconhecer na infância, mas evoluir durante os primeiros anos de vida.
  • Indicações para transplante de fígado, isoladamente ou em combinação: prurido refratário, xantomas desfigurantes, fraturas ósseas, insuficiência hepática sintética/ doença hepática em estágio terminal, falha no crescimento, desnutrição, osteodistrofia, sangramento, colangite recorrente,  encefalopatia.
  • Sangramento intracraniano: tipo mais comum de episódio de sangramento, em ate 14% dos pacientes, incluindo hemorragia subaracnóidea, hematoma subdural e epidural, e acidente vascular cerebral.
  • Portanto, Sd. de Alagille pode ser uma doença devastadora, determinando comorbidades múltiplas e significante prejuizo a qualidade de vida.  A morbidade e mortalidade associadas à sindrome são significativas. As modalidades terapicas atualmente disponiveis geralmente falham no controle adequado de sintomas.

 

 

FONTE: 

  1. Systematic Review: The Epidemiology, Natural History, and Burden of Alagille Syndrome. Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Aug
  2. Medical management of Alagille syndrome. Kamath BM, Loomes KM, Piccoli DA. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Jun.

 

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