Diagnóstico e Acompanhamento de Lesões Hepáticas Acidentais em Crianças

•  As lesões hepáticas descobertas incidentalmente em crianças criam uma situação desafiadora em que é  importante diferenciar entre uma variedade de lesões hepáticas benignas e tumores malignos/neoplasias.
• As neoplasias hepáticas malignas primárias são incomuns, com incidência anual de cerca de 1,5 por milhão de crianças nos Estados Unidos.
• Embora existam diretrizes do American College of Radiology sobre o manejo de lesões hepáticas incidentais em adultos (centradas em tomografia computadorizada – TC – abdominal), mas não existem tais diretrizes para crianças. Os uso da ultrassonografia (US) é mais comumente realizados em crianças, para diminuir o risco resultante da radiação ionizante. As TCs em crianças são tipicamente realizadas como um estudo de fase única durante a fase venosa portal, em contraste aos estudos multifásicos realizados em adultos, o que  limita as informações sobre o padrão de realce que podem separar melhor as lesões em categorias benignas ou malignas. Recentemente, houve avanços importantes no campo de imagenologia do fígado ], incluindo a US com contraste – realizado pela administração de contrastes intravenosos constituídos por microbolhas/nanobolhas de gás, que resultam em melhor caracterização das lesões hepáticas em crianças. Houve também aumento do uso de contraste hepatobiliar (Eovist®) em imagens de ressonância magnética (RM) para melhor caracterização de lesões hepáticas em crianças.
• Dado o progresso neste campo, o grupo da “Indiana University School of Medicine” publicou uma orientação institucional sobre diagnóstico e acompanhamento de lesões hepáticas incidentais em crianças [ver referência/fonte].
• Idealmente, crianças com lesões hepáticas incidentais devem ser tratadas em centros com experiência multidisciplinar, incluindo hepatologia pediátrica, oncologia, radiologia diagnóstica e intervencionista e patologia hepática.
• Definição de uma lesão hepática incidental:  identificada inesperadamente no exame de US, TC ou RM, em uma criança sem doença hepática subjacente ou risco aumentado de malignidade hepática na infância.
  • São considerados grupos de risco para hepatocarcinoma (HCC): Cirrose hepática, Hepatites crônicas B e C, Tirosinemia, Shunts portossistêmicos, Deficiência da bomba de exportação de sal biliar. São considerados grupos de risco para Hepatoblastoma: Prematuridade, Baixo peso de nascimento, Síndrome de Beckwith-Wiedemann e outras síndromes de supercrescimento, Polipose adenomatosa familiar, Trissomia 18, Shunts portossistêmicos, Síndrome de Aicardi. Nesses grupos de risco, não se considera um achado de imagem incidental, mesmo que ocorra em pacientes assintomáticos, visto a susceptibilidade da criança a lesões hepáticas malignas. Essa população está excluída das diretrizes propostas do manejo de les
• A idade do paciente na descoberta de uma lesão hepática incidental é uma consideração importante no manejo. Os tumores que se apresentam em lactentes e crianças pequenas são muito diferentes daqueles que se apresentam em crianças mais velhas. O hemangioma congênito infantil geralmente ocorre na primeira infância. Em idades mais avançadas, há uma incidência crescente de tipos de lesões benignas frequentemente observadas em adultos jovens, principalmente hiperplasia nodular focal (HNF), hemangioma do tipo adulto e infiltração gordurosa focal. O hepatoblastoma é o tumor hepático maligno mais comum em crianças, sendo geralmente é diagnosticado nos primeiros 3 anos de vida e é incomum após os 5 anos de idade. O HCC, o segundo tumor maligno mais comum em crianças, geralmente ocorre após os 5 anos de idade e a incidência aumenta com a idade.
• Níveis de alfa-fetoproteína: A alfafetoproteína (AFP) é usada como marcador em alguns tumores hepáticos primários. Em cerca de 90% das crianças com hepatoblastoma, a AFP está elevada. Mas deve-se atentar ao fato de que níveis de AFP são fisiologicamente elevados nos primeiros 6 meses de vida, sendo a utilidade como marcador tumoral em lactentes mais limitada.
• Tamanho do tumor: o risco de malignidade se correlaciona diretamente com o tamanho da massa, e a maioria dos tumores malignos em crianças apresenta diâmetro >5 cm . Com base nos estudos na população adulta, os tumores malignos do fígado raramente apresentam um tamanho inferior a 1 cm.
• Características de imagem de tumores malignos: uma análise detalhada e integrada da caracterização por imagem da lesão (muitas vezes sendo necessária mais de uma modalidade de exames) é necessária para diferenciar entre tumores benignos e malignos. O “washout” (diminuição do realce em comparação com o parênquima hepático circundante) na fase tardia, é informação dinâmica que pode ser obtida a partir de US com contraste e RM com contraste, é mais específica para tumores malignos. Heterogenicidade da lesão, presença de cálcio, difusão restrita, realce de cápsula, hiporealce durante a fase hepatobiliar, invasão de vasos hepáticos, obstrução do ducto biliar e linfadenopatia associada são algumas das características complementares de imagem que aumentam a sensibilidade no diagnóstico de tumor maligno. Os exames de imagem nem sempre podem diferenciar entre tumores benignos e malignos, e algumas lesões benignas, como exemplo o tumor miofibroblástico inflamatório, podem apresentar achados de imagem sugestivos de tumor maligno.

• Cistos hepáticos: a maioria do cistos são simples e são relatados durante o período perinatal. Histologicamente, os cistos são revestidos por epitélio escamoso simples, cuboide ou colunar. Os cistos simples são redondos ou ovais, têm parede lisa e fina sem septação, calcificação ou componente sólido, são anecóicos à US e apresentam características fluidas simples na TC e RM. O papel do US com contraste para o diagnóstico de cisto simples ainda não foi definido. Com base em experiência limitada em adultos, aparentemente os cistos simples não aumentam. Há, no entanto, sobreposição com outras patologias. A maioria dos cistos simples perinatais permanecerá estável em tamanho e alguns regridem ou desaparecem. Raramente, cistos grandes, em crescimento ou exofíticos podem exigir intervenção cirúrgica. O cisto complexo geralmente requer confirmação histológica.
• Hamartoma mesenquimal (HM): é um tumor benigno raro, observado principalmente nos primeiros 2 anos de vida e raramente após os 5 anos. Geralmente aparece como cistos septados, mas pode ter um componente sólido variável. Menos comumente, o HM aparece como uma massa inteiramente sólida . O principal diagnóstico diferencial é o sarcoma embrionário indiferenciado, que se apresenta em crianças mais velhas e pode aparecer predominantemente cístico na TC devido ao seu estroma mixóide. Em US simples ou contrastatada e na RM, o sarcina enbrionário indiferenciado aparece como um cisto complexo com um componente sólido (35).
• Equinocococose: pode ser vista como um cisto incidental. O cisto parasitário aparece inicialmente como um cisto unilocular, depois desenvolve cistos-filhos e septações devido a uma membrana interna descolada. Mais tarde, na fase inativa, torna-se gradualmente menor, solidifica e calcifica.
• Outros cistos raros: incluem cistoadenomas biliares, cisto hepático ciliado, hamartomas biliares. Aparecem como cistos complexos e podem se comunicar com os ductos biliares.

• Hemangiomas congênitos infantis: são os tipos mais comuns de tumores hepáticos em lactentes, com prevalência estimada de 5% a 10%. A presença de hemangiomas hepáticos em lactentes está associada a hemangiomas cutâneos, com maior risco de lesões hepáticas observadas naqueles com 5 ou mais hemangiomas cutâneos. São tumores vasculares sólidos benignos que apresentam uma fase de crescimento seguida de involução espontânea. Hemangiomas em lactentes são múltiplos em um terço dos casos, e uma forma difusa pode ocorrer raramente. A aparência típica do hemangioma na US é uma massa homogênea sólida hipoecóica ou hiperecóica com menos de 3 cm de diâmetro. Os achados típicos na RM incluem uma lesão esférica hiperintensa em T2 com realce centrípeto. Hemangiomas maiores podem apresentar alterações císticas e calcificações associadas. A experiência limitada usando US com contraste mostra realce centrípeto com washout variável tardio. Uma declaração de consenso baseada no registro de hemangioma hepático infantil do Boston Children’s Hospital e uma diretriz de consenso de vários hospitais infantis recomenda que pacientes assintomáticos com hemangioma focal ou multifocal devem ser observados com US de acompanhamento para documentar a regressão. Em pacientes com lesões múltiplas, o US das adrenais deve ser realizado para excluir neuroblastoma metastático.
• Os hemangiomas hepáticos tipo adulto: são malformações vasculares compostas por canais vasculares com uma única camada de células endoteliais benignas, enquanto os hemangiomas congênitos ou infantis são tumores benignos de células endoteliais. Esses tumores são incomuns em crianças, sendo ocasionalmente identificados em adolescentes. Essas lesões podem não estar bem documentadas na literatura, pois na maioria delas o diagnóstico pode ser baseado em exames de imagem sem necessidade de confirmação patológica. Em adultos, os achados na US de lesões hiperecogênicas homogêneas menores que 3 cm, com margens nítidas e realce posterior, são altamente específicos para hemangioma hepático. Na TC, RM e CEUS, o realce dinâmico tem características de imagem semelhantes ao hemangioma infantil. O uso de contraste hepatobiliar específico pode ser enganoso, pois a maioria dos hemangiomas são hipointensos durante a fase hepatobiliar, semelhante ao adenoma hepatocelular e tumores malignos.

• Hiperplasia Nodular Focal (HNF): é bastante incomum em crianças, representando 2% a 7% de todos os tumores hepáticos pediátricos. Há predominância do sexo feminino. Acredita-se que a patogênese da HNF seja resultado de uma anomalia vascular localizada que leva à regeneração e hiperplasia dos hepatócitos locaia. Está associada a anomalias vasculares hepáticas congênitas e cardiopatia congênita resultando em alteração do fluxo sanguíneo hepático, e também é reconhecida pós-quimioterapia. A multiplicidade pode ser observada em 20% dos casos pediátricos. Em US, a HNF pode aparecer como um nódulo homogêneo hipoecoico ou isoecoico. O único achado específico do Doppler colorido é o padrão da roda de raios, que pode ser melhor detectado com a técnica Doppler colorido de alta resolução e US com contraste (maior acurácia em lesões de HNF com menos de 3 cm). Na TC multifásica, a HNF apresenta acentuado realce arterial sem retardo do washout e com cicatriz central. Na RM, a aparência típica de lesões com menos de 5 cm de tamanho é isointensa a levemente hipointensa nas imagens ponderadas em T1 e isointensa a levemente hiperintensa nas imagens ponderadas em T2. Apresentam realce homogêneo da fase arterial, ausência de cápsula e cicatriz central brilhante em T2 com realce tardio. A cicatriz central é característica, mas não universal, sendo demonstrada em 75% a 80% dos pacientes, sendo menos comum em lesões menores que 3 cm. O uso de contraste hepatobiliar com intensidade aumentada ou semelhante na fase hepatobiliar melhora a especificidade do diagnóstico A sensibilidade e especificidade do realce hepatobiliar na diferenciação de HNF de HCA são 92% a 97% e 91% a 100%, respectivamente. No passado, o colóide de enxofre Tc-99m e o Tc-99m HIDA eram usados ​​para avaliar a HNF, mas tinham resolução limitada e não ofereciam vantagens em comparação com a RM. A HNF deve ser diferenciada da variante fibrolamelar HCC (fHCC). As características de imagem mais sugestivas de fHCC do que HNF são cicatriz hipointensa nas imagens ponderadas em T1 e T2, calcificações  e hipointensidade durante a fase hepatobiliar ao usar ácido gadoxético. Além disso, linfadenopatia metastática pode ser observada em 50% a 60% dos fHCC, mais comumente no hilo hepático. As diretrizes de prática da Associação Européia para o Estudo do Fígado (EASL) sobre o manejo de tumores benignos do fígado sugerem o uso de RM como modalidade de imagem de primeira linha; entretanto, se o diagnóstico não for definitivo e a lesão for menor que 3 cm, recomenda-se o US com contraste. A biópsia é sugerida em lesões que não apresentam as características típicas da HNF. Em crianças, o diagnóstico por imagem da HNF tem sensibilidade relatada de 83% e especificidade de 97%. Em uma série de 50 pacientes com diagnóstico por imagem de HNF, 13 foram submetidos à ressecção cirúrgica, principalmente por crescimento ou sintomas, com confirmação patológica de HNF em todos. Na ausência de imagens ou sintomas atípicos, a HNF não requer ressecção.

• Adenomas hepatocelulares (HCAs): em crianças, representam <5% de todos os tumores hepáticos. A maioria deles ocorre em crianças com fatores de risco, como cirrose, doenças de armazenamento de glicogênio, galactosemia, síndrome de Hurler, síndrome da polipose adenomatosa familiar e anemia de Fanconi; HCAs incidentais são raros. HCA é histologicamente subclassificado com base na presença de alterações genéticas, incluindo mutações inativadoras no fator nuclear 1α de hepatócitos (H-HCA; 30%–50% ), ativando mutações em β-catenina (bHCA; 10%–20%) ou ativação de vias de sinalização inflamatória (IHCA; 40%–50%); alguns também permanecem não classificados (>10%) . Cerca de 15% dos IHCAs têm mutação de β-catenina. O bHCA está associado ao maior risco de transformação maligna (até 50%). As principais complicações em adultos são sangramento (15%–29%) e transformação maligna (5%) para CHC. Um risco maior de complicações está relacionado ao tamanho aumentado (>5 cm), mutação de β-catenina HCA e sexo masculino. A transformação maligna em crianças é extremamente rara, com poucos relatos de casos de transformação maligna para hepatoblastoma. Não há características específicas de HCA na US ou TC. Na ressonância magnética, existem certas características associadas a subtipos patológicos de HCA. O achado mais importante é a presença de grande proporção de sinal de gordura com acentuada queda de sinal homogênea nas imagens fora de fase, que é observado em cerca de 80% dos casos de fator nuclear de hepatócito 1α HCA (H-HCA). Tem sido sugerido que pacientes com H-HCA <5 cm identificados por RM podem se beneficiar de tratamento não agressivo e vigilância devido ao raro risco de transformação maligna.
• Os HCAs inflamatórios (IHCA) pode ter características de RM que se sobrepõem à HNF. IHCA foi descrito em associação com obesidade, e IHCA incidental com mutação de β-catenina foi descrito em um relato de caso de uma menina de 11 anos com obesidade e esteato-hepatite não alcoólica. Mudanças no estilo de vida, como descontinuação de contraceptivos orais, bem como perda de peso adequada, devem ser aconselhadas. A intervenção cirúrgica deve ser considerada para pacientes com sintomas ou fatores de risco (pacientes do sexo masculino, HCA maior que 5 cm, subtipo ativado por β-catenina). Outros pacientes devem ter vigilância por imagem em intervalos de 6 meses nos primeiros 2 anos e anualmente a partir de então. Com base nos adultos, a vigilância de longo prazo com ressonância magnética demonstrou estabilidade ou regressão em 90% dos pacientes com lesões solitárias e 71% dos pacientes com lesões múltiplas

• Lesões gordurosas focais (Infiltração e preservação): Com base na tomografia computadorizada, a infiltração gordurosa focal do fígado é comum (9,2%) em crianças, com incidência crescente com a idade. A preservação gordurosa focal é menos comum em crianças, enquanto que em adultos, foi encontrada na US em 67% dos adultos com esteatose hepática. As lesões gordurosas focais (infiltração ou preservação) geralmente têm formato geográfico ou em cunha sem efeito de massa e são encontradas em locais característicos adjacentes ao ligamento falciforme, na porta hepatis ou na fossa da vesícula biliar. A infiltração gordurosa focal é ecogênica em US, tem baixa atenuação na TC e tem queda de sinal nas sequências fora de fase na RM. CEUS mostra vascularização semelhante em comparação com o parênquima circundante. A preservação gordurosa focal aparece na US como um foco hipoecoico no cenário de esteatose hepática. Na TC, aparece como áreas hiperdensas dentro do parênquima hepático difusamente hipodenso e pode mimetizar uma lesão em realce. Quando a preservação gordurosa focal não apresenta características típicas em US ou TC, a RM deve ser realizada. A ressonância magnética mostra ausência de efeito de massa nos vasos, realce de contraste semelhante ao parênquima circundante e uma queda no sinal na sequência fora de fase do parênquima hepático circundante enquanto a área poupada mantém a intensidade.

• Lesões múltiplas: Todos os tumores e lesões benignos descritos acima podem ser multifocais e devem ser diferenciados de tumores hepáticos malignos primários multifocais e metástases. Quando múltiplos cistos hepáticos estão presentes, doença hepática policística, doença de Caroli, cistos de colédoco e hamartoma biliar devem ser considerados. As características de imagem de lesões benignas devem ajudar a orientar se mais estudos de imagem são necessários para caracterização adicional, se a biópsia é necessária ou se o paciente pode simplesmente ser submetido a exames de imagem de acompanhamento. É importante, no entanto, saber que lesões benignas podem aparecer em conjunto com tumores malignos, como nos relatos de casos de HNF associados a tumores malignos. O manejo deve, portanto, ser ditado pela lesão com as características de imagem mais preocupantes.

Vigilância

• Não há consenso sobre a duração do acompanhamento de lesões hepáticas incidentais para confirmar a estabilidade ou regressão. Para crianças, com base em evidências limitadas e experiência institucional, é sugerido um acompanhamento mais rigoroso em comparação com as diretrizes para adultos. Para lesões menores que 5 cm com características de imagem distintas de cisto simples, hemangioma ou HNF, sugerimos vigilância de 6 a 12 meses e depois anualmente até regressão ou estabilidade por 2 a 3 anos. Algumas lesões, como hemangioma infantil e HNF, podem apresentar fase de crescimento. A vigilância cuidadosa a cada 3 a 6 meses (com base no tamanho e crescimento da lesão) é sugerida para essas lesões com características benignas típicas e crescimento leve. A biópsia deve ser considerada com o aumento do tamanho de outras lesões. Para HCA e para lesões sem as características de imagem típicas das lesões benignas descritas acima, se a biópsia não for viável, sugerimos vigilância inicialmente após 3 a 6 meses, depois a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente. Para uma única lesão, a US deve ser usada para vigilância se a lesão puder ser bem delineada e medida de forma confiável. Para melhorar o delineamento e caracterização da lesão, o CEUS pode ser considerado. Para lesões múltiplas, a ressonância magnética é a imagem preferida.

• Biópsia: As crianças geralmente precisam de sedação ou anestesia para biópsia hepática. O método primário de biópsia hepática é a percutânea guiada por US, com confirmação histopatológica para o diagnóstico de lesões hepáticas focais. É um procedimento seguro com alto rendimento diagnóstico e baixo risco de hemorragia. Em algumas ocasiões, a biópsia guiada por TC pode ser realizada. Em nossa prática, a biópsia guiada por TC é realizada apenas quando a lesão hepática não pode ser identificada pela US. O CEUS é usado com sucesso em adultos para orientar a biópsia hepática. Após nossa experiência inicial bem-sucedida com biópsia hepática de CEUS em crianças, acreditamos que ela possa se tornar uma alternativa à orientação por TC para lesões não bem definidas pela US. Raramente, as crianças precisarão ser submetidas a biópsia cirúrgica quando a biópsia percutânea não for viável ou não for diagnóstica.

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Conclusões

• Lesões hepáticas acidentais são incomuns em crianças e podem apresentar um dilema diagnóstico desafiador. Eles podem exigir discussões multidisciplinares integrando o conhecimento de subespecialidades pediátricas, incluindo hepatologia, oncologia, radiologia, radiologia intervencionista e patologia. O manejo e o acompanhamento dependem de vários fatores, incluindo a idade e as características de imagem em US, TC ou RM. A tarefa mais importante é diferenciar lesões benignas de malignas, idealmente com base nas características de imagem, mas auxiliado por biópsia sempre que necessário. É crucial identificar lesões, que parecem benignas, mas requerem vigilância a longo prazo devido ao potencial de complicações ou transformação maligna.
• Na referência disponível no link https://journals.lww.com/jpgn/pages/articleviewer.aspx?year=2022&issue=03000&article=00003&type=Fulltext é possivel checar algorítimos proposto para seguimento de lesões incidentais conforme o tamanho da lesão, a natureza (cística, sólida, complexa ou lesão gordurosa típica), e a modalidade de imagem.

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