Doença de Wilson

16 de março de 2020

Doença de Wilson

 

  • Trata-se de uma doença genética, de heranca autossômica recessiva, que resulta de distúrbio do metabolismo do cobre causado por mutações no gene ATP7B – que codifica uma ATPase de transporte de cobre  (necessária para a excreção de cobre na bile). Assim, ha acúmulo progressivo de cobre no fígado, que resulta em toxicidade.
  • Prevalência estimada – 1: 30.000.
  • Via de regra, não diagnosticada antes de 1 ano de idade, porque deve acontecer o acumulo do cobre, que exige tempo, esse acumulo  começa na infância, quando alimentos sólidos, contendo cobre, são introduzidos na dieta. O Guideline recomenda que a doença de Wilson seja considerada no diagnostico diferencial de hepatopatias a partir de 1 ano de idade. Na pratica, a doença de Wilson  é diagnosticada geralmente a partir de 3 anos de idade, mas ha relatos de caso de idades menores. Raramente tem-se sintomas antes de 5 anos de idade. Achar outra causa de disfunção hepatica, como DHGNA e Hepatite auto imune não exclui doença de Wilson. A presença de autoanticorpos, sobretudo FAN, ocorre comumente na doença de Wilson, podendo levar ao diagnostico erroneo de hepatite auto-imune, e ainda, casos de associação de DW e HAI são descritos.

 

  • Com o passar do tempo, ha deposição de cobre em outros órgãos: sistema nervoso, córneas, rins, coração. Isso ocorre geralmente durante a segunda década de vida. Entretando manifestaçoes neuro-pasiquiatricas são relatadas na primeira decada – presentes em torno de 5% do casos de pediatricos com doença hepatica. O anel de Kayser-Fleischer ocorre pela deposição de cobre na membrana de Descemet, raramente visto em crianças assintomaticas ou com doença hepatica leve, quase sempre presente na presença de envolvimento neurologico.
  • A apresentação clínica da doença de Wilson na faixa etaria pediatrica pode ser extremamente variavel, desde de doença hepática assintomática (achado acidental de enzimas hepaticas alteradas) a cirrose, ou mesmo insuficiência hepática aguda fulminate. Sintomas neurológicos e psiquiátricos, tipicos de adultos, são raros. Hemolise pode estar presente, podendo ser precipitada por infecção ou drogas, e pode ser grave na hepatite fulminante por doença de Wilson.
  • A insuficiência hepática aguda tem prognostico bastante reservado e geralmente requer transplante. Assim sendo, o guideline recomenda que crianças com doença de Wilson e insuficiencia hepatica aguda ou cirrose hepática descompensada devem ser transferidas e manejadas em centros pediátricos que realizam transplante hepatico.
  • Se não diagnosticada e tratada, ha progressão da doença hepática e pode haver lesao neurologica irreversível. O guideline recomenda que a doença de Wilson seja excluida em adolescentes com sintomas cognitivos, psiquiatricos ou transtornos de movimento não explicados por outra causa.

 

  • O diagnóstico em crianças é difícil porque pacientes pediatricos são frequentemente assintomáticos, e critérios convencionais estabelecidos para adultos podem não ser apropriados. Os testes de diagnóstico em pacientes suspeitos devem incluir testes de função hepática (transaminases séricas, bilirrubina conjugada e total, fosfatase alcalina e tempo de protrombina / INR), ceruloplasmina sérica e cobre urinário de 24 horas. O sistema de pontuação Ferenci deve ser aplicado às crianças, e a análise de mutação do gene ATPB7 pode facilitar o diagnóstico. A estimativa de cobre no tecido hepático pode eventualmente ser útil quando o o diagnóstico é incerto (analise quantitativa, não qualitativa).
  • Exite um “gap” importante quando se consideram os testes de metabolismo do cobre, quanto ao que se considera normal vs. o que seria altamente sugestivo de doença de Wilson. Em resumo: valores normais de ceruloplasmina sao de 20 a 40 mg/dL, alta suspeição de DW se <10 mg/dL; cobre urinario de 24 horas normal seria <40 microgramas (ou 0.65 micromol), alta suspeição de DW se > 100 microgramas (ou 1.6 micromol),; e cobre tecidual hepatico normal < 50 microgramas/ g de peso seco, alta suspeição de DW se >250.
  • De forma geral, nas crianças com doença  hepatica avançada, os testes bioquimicos tem as caracteristicas classicas, enquanto que na criança pequena ha maior duvida diagnostica – ceruloplasmina e cobre urinario pode ser normais. Na hepatite aguda fulminante por DW, tem-se as caracteristicas classicas de colestase grave (chega a ter BD>17.5 mg/dL), transaminases pouco elevadas em relação ao grau da colestase (em geral de 100 a 500 IU/L), fosfatase alcalina serica baixa (por deficiencia de zinco); e pode haver a anemia hemolitica coombs negativo.
  • Ceruloplasmina: tipicamente baixa no RN, so considerada um teste util em idade> 1 ano. Grande discussao de cutoff. Maioria dos pacientes tem valor <20, mas considerada alta suspeição se <10. Ate 20% dos pacientes com DW tem ceruloplasmina normal. E ate 20% dos heterozigotos/carreadores da mutação podem ter ceruloplasmina baixa (sem ter a doença).
  • Outras causas de ceruloplasmina baixa: insuf. hepatica de outras causas, ma-absorção, disturbios da glicosilação, desnutrição, sd. nefrotica, enteropatia perdedora de proteina, defic. de cobre, hereditaria.
  • Cobre serico: não ajuda o diagnsotico (pode ser util depois – uma vez feito o diagnostico, para monitorar tratamento). 90% circula ligado a albumina e  so 10% do cobre fica livre. Em doença hepatica grave pode ser normal, ou pode ser ate altamente elevado por liberação tecidual.
  • Cobre urinario de 24h: cutoff de 40 microgramas tem sensibilidade de aproximadamente 80%, especificidade de 88%. Teste de penicilamina pode ajudar, mas considerado inconsistente (deve aumentar significantemente a excreção urinaria de cobre). Importante assegurar que o frasco da coleta seja adequado (sem contaminação de cobre)
  • Teste genetico: Mais de 500 variantes do gene ATP7B foram descritas. Maioria dos pacientes tem heterozigose composta. Ha certa especificidade populacional das variantes (o que pode nao ser aplicavel ao Brasil, dada a miscigenação). Sequenciamento genico identifica dois alelos em 95% dos pacientes, limitaçoes de nao avaliar introns e regioes de junção de exons, e da identificação de variantes de significado clinico indeterminado.
  • Biopsia hepatica: na duvida diagnostica esta recomendado realizar a quantificação do cobre hepatico (analise qualitativa não serve – lembrando que qualquer doença colestatica cursa com acumulo de cobre em zona 1). Amostra deve idealmente ser > 1cm, e ser colocada em frasco plastico seco, sem cobre. Acuracia desse teste diagnostico foi pouco reportada. Falso negativo na quantificação pode ocorrer porque a deposição de cobre pode não ser homogenea. Alteraçoes mitocondriais podem ser vista na microscopia eletronica.
  • Sistema de pontuação/score de Ferenci: de 2001, consenso de experts. Sensibilidade e especificidade reportadas na população pediatrica variando de 90-97%. Considera: presença de anel de KF, prsença de sintomas neurologicos ou psiquiatricos compativeis, anemia hemolitica coombs negativo + cobre serico elevado, cobre urinario na ausencia de hepatite aguda, quantificação do cobre hepatico (ou presença de hepatocitos positivos para rodanina na ausencia da possibilidade de quantificar), ceruloplasmina serica, presença de mutaçoes definidoras de doença.
  • Passos para o diagnostico propostos no guideline da ESPGHAN: 1) avaliação clinica e laboratorial – hepatica e de metabolismo do cobre; 2) teste molecular (direcionado para mutaçoes comuns ou exoma); 3) Cobre hepatico. Calculando-se o score de Ferenci em cada passo. Se score confirma o diagnostico, não precisa de mais investigaçoes.

 

  • Uma vez diagnosticada a doença de Wilson, screening deve ser realizado em todos os parentes de primeiro grau, incluindo irmãos, filhos e pais (independente da ausencia de sintomas). Como trata-se de doença autossomica recessiva, irmaos tem chance teorica de 25%. Aconselhamento genetico tambem deve ser indicado.

 

  • Tratamento baseia-se em remover o excesso de cobre com agentes quelantes, como penicilamina ou trientina, e/ou em bloquear a absorção intestinal de cobre, com sais de zinco.
  • Por terem um perfil de segurança mais favoravel, os sais de zinco (acetato de zinco), podem ser usados ​​em crianças assintomáticas identificadas por meio de screening a partir do diagnostico de um familiar. Sais de zinco tambem pode ser considerados como terapia de manutenção após quelação (após “de-coppering”), desde que com essa transição de terapia, os níveis séricos de transaminases permaneçam normais. Crianças com sinais de doença hepática grave devem ser tratadas preferencialmente com agentes quelantes.
  • Penicilamina: quela cobre e aumenta a excreção urinaria. Eficaz para prevenir a progressão da doença em pacientes assintomaticos, e melhorar sintomas em 80% dos pacientes sintomaticos – inclusive com insuficiencia hepatica, mas sem encefalopatia (não indicada na encefalopatia porque pode causar piora dos sintomas neurologicos).  Ate 1/3 dos pacientes não tolera a droga. Efeitos colaterais incluem: febre, rash, diarreia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatia, proteinuria, lupus-like, aplasia de medula. Aumenta niveis de FAN, mas sem correlação clara se isso determina fenomenos imunomediados. Dose alvo de 10-20 mg/kg/dia, mas inicio deve ser progressivo, com monitorização rigorosa na iniciação da droga. Dose dividida em 2 ou 3 vezes por dia. Deve ser administrada longe da refeição (1 hora antes ou 2 horas depois) pois alimento interfere na sua absorção. Visa atingir excreção de cobre de 200-500 mcg/24h.
  • Diante da ocorrência de eventos adversos relacionados à penicilamina, essa deve ser suspensa e deve solicitada a troca para sais de trientina – não cobertos como agente de primeira linha (um problema que não ocorre apenas no SUS do Brasil, tambem em outro paises). Eventualmente pode-se considerar troca para zinco, de acordo com a gravidade da doença hepática – se leve/normalização bioquimica previamente alcançada.
  • Trientina: dose inicial de 20 mg/kg (maximo 1000 mg)/dia dividida em 2 ou 3 doses. Manutenção de 900 a 1500 mg/dia dividida em 2 ou 3 doses. Tambem precisa ser dada longe da refeição (1 hora antes ou 3 depois). Mesmo alvo de excreção de cobre que Penicilamina (200-500 mcg/24h durante a manutenção). Discutivel se deveria ser usada como primeira linha por ter menos efeitos colaterais que o outro quelante disponivel, a penicilamina, entretanto associada com mais risco de piora neurologica que penicilamina. No SUS so disponivel apenas mediante processo por a falha/intolerancia da penicilamina. Efeitos colaterais da trientina incluem alergias, artralgia, caimbras, anemia sideroblastica.
  • Sais de zinco: sulfato, acetato ou gluconato. Sulfato: mais disponivel, porem mais associado a intolerancia. Preferir acetato. Efeitos colaterais gastrointestinais podem comprometer adesao ao tratamento: nausea, vomitos, epigastralgia, ulceras gastricas ou duodenais; raramente – anemia por deficiencia de ferro, aumento de amilase e lipase na ausencia de caracteristicas de pancreatite. Em geral, intolerancia gastrointestinal resolve com a transição de sulfato para acetato. Dose por idade: 25 mg 2x/dia para crianças menores de 5 anos, 75 mg tres vezes/dia para crianças de 5 a 16 anos (ate peso de 50 kg), 150 mg em 3 doses diatrias sem peso >50 kg e/ou idade >16. Cobre urinario deve ser de 30-75 mcg/24 horas; se boa adesao o zinco serico dever ser maior que 125 mcg/dL, e o zinco urinario > 2mg/24 h.
  • Efeitos de todas as drogas são esperados geralmente entre 2 e 6 meses.
  • Recomenda-se a restrição alimentar de alimentos ricos em cobre – mais comuns: fígado, lagosta e marisco (principalmente ostras), cogumelos (principalmente shiitake), nozes e sementes, folhas verdes, chocolate ao leite. Entretanto, não ha evidencia de que a restrição previna o reacumulo de cobre (apenas bom senso?) ou melhore os desfechos nos pacientes em uso de quelantes. [Opinião da autora: Na pratica, restringir!]
  • O seguimento das crianças diagnosticadas dever ser rigoroso e frequente o primeiro mês após o início da terapia, e mensal a trimestral até que níveis séricos de transaminases se tornem normais (pode ser trimestral desde que doença compensada e desde que não haja duvida quanto a adesão ao tratamento). Se normalização bioquimica, o seguimento pode ser tri- ou semestral, com mais tranquilidade. O monitoramento inclui exame físico, testes laboratoriais (hemograma, testes de função hepática e renal, cobre sérico), dosagem de zinco se uso de sais de zinco e cobre urinário de 24 horas para avaliar a eficácia, superdosagem ou não adesão à terapia. Deve-se monitorar quanto ao desenvolvimento de hipertensão portal – USG recomendado no minimo anual, se disponivel, elastrografia deve ser realizada.
  • O transplante hepatico corrige o defeito enzimático, portanto tratamento medicamentoso ou restrição dietetica não são mais necessários após o transplante. Menos de 1% dos pacientes pediatricos precisa de Tx hepatico. Importante observar que o transplante de figado não corrige/reverte lesão neurologica/psiquiatrica, portanto não esta indicado se lesão neurologica grave.
  • Diferente da lesão neurologica, o anel de KF enfraquece/ e ate desaparece, com tratamento da DW.

 

 

REFERENCIA:

  1. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):334-344). Piotr Socha;Wojciech Janczyk;Anil Dhawan;Ulrich Baumann;Lorenzo D’Antiga;Stuart Tanner;Raffaele Iorio;Pietro Vajro;Roderick Houwen;Björn Fischler;Antal Dezsofi;Nedim Hadzic;Loreto Hierro;Jörg Jahnel;Valérie McLin;Valerio Nobili;Francoise Smets;Henkjan Verkade;Dominique Debray.

 

 

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