Encefalopatia clinicamente evidente associada a hiperamonemia na insuficiência hepática

– No paciente om insuficiência hepática que desenvolve encefalopatia clinicamente evidente associada a um aumento na amônia sérica, o início da lactulose é a melhor forma de manejo inicial, isso permanece uma verdade há décadas! – considerada a terapia inicial mais econômica e clinicamente eficaz para a hiperamonemia na insuficiência hepática aguda (IHA).

– Recentemente, as complexidades da produção e metabolismo de amônia estão vindo à tona. A noção centrada no intestino de que apenas alterar o ambiente microbiano intestinal e colônico é suficiente para afetar significativamente a amônia sérica está sendo questionada. A produção intestinal de amônia considerável persiste em animais livres de germes, sugerindo que a produção de amônia bacteriana pode não ser tão substancial como se pensava anteriormente. Uma hipótese complementar reconhece que o metabolismo da amônia é controlado por múltiplos órgãos, principalmente o fígado, intestino, rim, músculo e cérebro. As duas vias dependentes do pH na base do metabolismo da amônia são:

Glutamato + NH3 ? glutamina [via glutamina sintetase (GS)]
Glutamina ? glutamato + NH3 [via glutaminase ativada por fosfato (PAG)]
Assim, a glutamina serve para sequestrar NH3 por uma via e liberar pela outra.

– Assim, o manejo da hiperamonemia associada a IHA envolverá uma combinação de abordagens terapêuticas, com o objetivo de reduzir a geração e absorção de amônia, bem como aumentar sua remoção.

– A lactulose é um dissacarídeo não absorvível que compreende galactose e frutose, e que foi introduzida em 1966  como terapia para reduzir a amônia sérica e tratar a encefalopatia hepática associada à cirrose. A amônia assume a forma de NH3, um gás que pode se difundir passivamente pelas membranas celulares e NH4 +, que requer mecanismos de transporte para atravessar as membranas. Aproximadamente 98% da amônia está na forma de NH4 + em condições fisiológicas normais. O uso de lactulose para reduzir a amônia sérica foi favorecido com base em uma série de mecanismos que serviram para aumentar o descarte de amônia e reduzir a absorção no intestino. Ao acidificar o meio colônico, o NH3 produzido por bactérias produtoras de urease é convertido em NH4 +, tornando a absorção de amônia menos eficiente. A lactulose também atua como um laxativo osmótico, que pode expelir bactérias produtoras de urease e alterar o microbioma intestinal. A revisão mais recente da Cochrane apóia o uso de da lactulose para reduzir a amônia sérica no cenário de encefalopatia hepática.

– Antibióticos com absorção intestinal mínima são usados ??para reduzir bactérias produtoras de urease no intestino. A neomicina oral foi o primeiro antibiótico usado para esse fim. No entanto, estima-se que 4% da neomicina seja absorvida e há preocupações de que seu uso coloque aqueles com IHA em risco de ototoxicidade e toxicidade renal. A rifaximina é uma alternativa mais favorável à neomicina. É relatado que menos de 0,4% da rifaximina é absorvida em indivíduos saudáveis; tem menos efeitos colaterais e um melhor perfil de segurança; e diminui a amônia sérica em maior extensão do que a neomicina. Por essas razões, a rifaximina substituiu a neomicina oral como a opção de tratamento de segunda linha para a hiperamonemia associada à encefalopatia hepática. A grande desvatagem da rifaximina é seu elevado custo atualmente.

– L-ornitina L-aspartato (LOLA) é um eliminador de amônia intravenosa que inicialmente mostrou resultados promissores em um modelo suíno de insuficiência hepática aguda; entretanto, em um ensaio clínico randomizado e controlado em adultos com insuficiência hepática aguda, a infusão não reduziu a amônia nem melhorou o resultado.

– A N-acetil cisteína (NAC) foi usada empiricamente em crianças com insuficiência hepática aguda não causa por intoxicação acetaminofeno (em que NAC é usada por outra razão) em um estudo controlado e randomizado. Os resultados clínicos foram piores nos participantes que receberam NAC do que naqueles que receberam placebo. A neomicina foi usada em ambientes semelhantes ao descrito na vinheta, mas nunca foi recomendada como terapia de primeira linha. Seu uso vem diminuindo devido ao risco de ototoxicidade e nefrotoxicidade.

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– Em resumo, a evidência científica disponível atualmente apóia, para o manejo medicamentoso da encefalopatia clinicamente evidente associada hiperamonemia na insuficiência hepática aguda,  o uso da lactulose como agente de primeira linha (barato e o mais efetivo), e de antibióticos com absorção intestinal mínima como agentes de segunda linha (rifaximina seria a melhor opção se disponível, neomicina seria a alternativa).

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