Hiperbilirrubinemias herediárias não-conjugadas: Síndrome de Gilbert e Síndrome de Criggler-Najjar

16 de junho de 2022

  • Breve resumo do metabolismo da bilirrubina: bilirrubina não conjugada é o produto hidrofóbico do metabolismo do heme (da hemoglobina, mioglobina e outras hemo-proteínas), que, em condições fisiológicas, circula predominantemente ligada a albumina, o que previne toxicidade da bilirrubina não conjugada livre. Bilirrubina entra no hepatócito e é conjugada com ácido glicurônico pela UDP glicuronil transferase (UGT), tornando-se então conjugada (hidrossolúvel). A Bilirrubina conjugada é secretada na bile por um transportador dependente de ATP – ABCC2/MRP2, presente na membrana canalicular do hepatócito. A bilirrubina conjugada é reabsorvida no intestino delgado, recirculando de volta para o fígado (transportada de volta para dentro do hepatócito pela proteína transportadora OATP1B).
  • Hiperbilirrubinemias herediárias resultam de variantes/ mutações em transportadores da bilirrubina ou enzimas que participam da conjugação. Síndrome Criggler-Najjar e Síndrome de Gilbert são aquelas em que há predomínio da hiperbilirrubinemia não-conjugada (Síndrome de Rotor e Síndrome de Dubin-Johnson em que há predomínio de hiperbilirrubinemia conjugada)

SÍNDROME DE CRIGGLER-NAJJAR

  • Variantes/mutações no gene UGT1A1, no cromossomo 2q37 – codificador da enzima conjugadora de bilirrubina UGT1A1 (mesmo gene da Síndrome de Gilbert) – determinando ausência completa (Criggler-Najjar tipo I) ou redução grava da atividade da enzima (<10%, Criggler-Najjar tipo II).
  • Herença predominantemente autossomica recessiva
  • Apresentação clínica: Criggler-Najjar tipo I – forma mais grave, icterícia progressiva a partir dos primeiros dias de vida, alto risco de kernicterus; Criggler-Najjar tipo II – menos grave, menor incidência de Kernicterus.
  • Achados ao exame físico: icterícia persistente +/- sinais de kernicterus (distonia extrapiramidal, coreoatetose, perda auditiva, paresia oculomotora).
  • Achados laboratoriais: hiperbilirrubinemia não conjugada – níveis de 15-45 mg/dL na Síndrome de Criggler-Najjar tipo I, 8-25 mg/dL na Sídnrome de Criggler-Najjar tipo II. Demais exames hepáticos, normais.
  • Histologia: normal, imunohistoquímica mostra redução da UGT.
  • Teste genético: sequenciamento do gene UGT1A1
  • Prognóstico: risco de kernicterus grave e morte na Síndrome de Criggler-Najjar tipo I. Menor risco de kernicterus na Síndrome de Criggler-Najjar tipo II
  • Tratamento: Criggler-Najjar tipo I – fototerapia 8-12 horas por dia, exsanguineotransfusão se necesário para manter bilirrubina abaixo do nível de risco de kernicterus; considerar transplante; Criggler-Najjar tipo II – terpia continua com fenobarbital para induzir atividade da UGT1A1 residual (pode reduzir a bilirrubina em até 25%, funciona somente para tipo II), agentes quelantes orais (exemplo: colestiramina) para prevenir a recaptação da bilirrubina, diminuindo a circulação enterohepática (efeitos colaterais podem incluir depleção de sais biliares e má-absorção de gordura).

SÍNDROME DE GILBERT

(Mais em https://novapediatria.com.br/sindrome-de-gilbert/)

  • Grupo heterólogo de mutações no gene UGT1A1, no cromossomo 2q37 – codificador da enzima conjugadora de bilirrubina UGT1A1 – determinando 50% da atividade enzimática
  • Herença predominantemente autossomica recessiva, afeta 8% da população geral; pode ser autossomica dominante, secundária a uma mutação missense
  • Apresentação clínica: episódios de icterícia, geralmente percebidos antes da puberdade, que podem ser precipitados por jejum, doenças virais, privação de sono, atividade física extenuante; pode cursar com fadiga, fraqueza, desconforto em quadrante supeior direito, e/ou dispepsia podem ocorrer mas são considerados incomuns, e devem ter outras causas avaliadas.
  • Exame físico normal ou icterícia
  • Laboratório: hiperbilirrubinemia leve de 1-4 mg/dL, as custas de bilirrubina indireta. Outros exames hepáticos normais. Ausência de hemólise.
  • Histologia: biópsia não é necessária para o diagnóstico. Se realizada, mostra fígado normal, com redução da imunohistoquímica para UGT
  • Teste genético: sequenciamento do gene UGT1A1 (mais de 130 variantes conhecidas) é reservado para casos em que a  bilirrubina é mais alta, ou se ansiedade importante (de pais/ paciente) ao redor do diagnóstico
  • Prognóstico: benigno. Acredita-se que pode oferecer alguma vantagem evolutiva por propriedade antioxidantes da bilirrubina (efeitos sobre aterosclerose e doença cardiovascular)
  • Tratamento: nenhum necessário. Se houver incomodo importante com a icterícia, pode-se considerar o uso de fenobarbital (geralmente reduz o nível da bilirrubina para níveis normais)

 

Fonte: The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.

 


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