Síndrome de obstrução sinusoidal ou doença veno-oclusiva hepática

28 de fevereiro de 2021

Síndrome de obstrução sinusoidal ou doença veno-oclusiva hepática

– Nas ultimas décadas, importantes avanços no transplante de células hematopoéticas (TCH) levaram a uma diminuição substancial da morbidade e mortalidade relacionadas ao transplante; culminando na atual taxa de mortalidade atual < 15% .

– Anteriormente denominada doença veno-oclusiva hepática (VOD) hepática, atualmente denominada síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) pertence a um grupo de condições relacionadas ao transplante, como outras doenças endoteliais sistêmicas, que tem como outro exemplo, GVHD (Graft vs. host disease – doença enxerto vs. hospedeiro).

– O insulto inicial que leva à SOS é a célula endotelial sinusoidal direta e dano hepatocelular resultante de irradiação, quimioterapia ou imunossupressão. Ocorre uma resposta inflamatória no ácino hepático, levando a um estado pró-coagulante devido à liberação, entre outros, do fator de von Willebrand, inibidor do ativador do plasminogênio e moléculas de adesão. A lesão das células endoteliais também leva a uma ruptura na barreira sinusoidal, levando ao aumento da permeabilidade da vênula hepática com edema subsequente e liberação de hemácias, leucócitos, fibrina e fatores de coagulação no espaço de Disse. Segue-se a trombose, levando à obstrução do fluxo sanguíneo e dilatação sinusoidal. A progressão da SOS é caracterizada por fibrose dos sinusóides e vênulas, obliteração das vênulas hepáticas terminais e necrose de hepatócitos, particularmente na zona perivascular 3 (por isso é a zona hepática mais acometida).

– Considera-se que a SOS tenha curso imprevisível, sendo considerada  potencialmente fatal do TCH. Em geral resolve espontaneamente dentro dentro de semanas, na maioria do casos, mas pode progredir para quadro grave/ disfunção de múltiplos órgãos. Afeta mais a zona 3 de hepatocitos, como anterioremente descrito. Pode ser desencadeada ou ter como fator agravantes: toxinas, citocinas, auto-retividade, anticorpos monoclonal. 

– Geralmente associado ao TCH, a SOS também foi associada à exposição a medicamentos fitoterápicos contendo alcalóides pirrolizidínicos, radioterapia, quimioterapia em altas doses e transplante de órgãos sólidos.

– Na apresentação clássica, o início de hepatomegalia dolorosa, icterícia, ascite e ganho de peso inexplicável dentro de várias semanas após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCH) deve levantar a suspeita de possível síndrome de obstrução sinusoidal hepática.

– Diagnóstico principalmente clínico, baseado historicamente nos critérios de Seattle e de Baltimore. Tríade clínica clássica de: ascite, hepatomegalia, ganho de peso. Ocorre mais frequentemente em pediatria do que em adultos: 20 x mais, com incidência média de 20% em crianças submetidas ao TCH. Acomete em algum grau até 60% dos pacientes considerados de alto risco em pediatria.  

– Fatores de risco podem estar relacionados à drogas de escolha no condicionamento ou ao pacientes: Taxas mais altas são vistas se condicionamento mieloablativo pré-transplante. Condições que cursam com risco aumentado: osteopetrose, síndromes de ativação macrofagica, síndrome de griscelli, talassemia, neuroblastoma de alto risco.

– Critério de ganho de peso par ser considerado clinicamente significativo e critério da síndrome: para adulto 5% ou 2%, conforme criérios de Baltimore e Seattle, respectivamente. Para criança critério de Seattle modificado considera aumento de peso >5% para ganho de peso .

– Hiperbilirubinemia >2, condição considerada  si ne qua non pelo critério de Baltimore, está ausente em cerca de 1/3 dos casos pediátricos. 

 Sensibilidade dos critérios de Baltimore e Seattle em pediatria é cerca de 55%, e especificidade em torno de 90-95%

 Forma tardia  ocorre em até 20% dos casos pediátricos, forma anicterica em até 30%. Hiperbilirubinemia, se presente, muitas vezes é condição pre-existente em pediatria,  ou ocorre tardiamente no curso da doença, e ocorre mais comumente em doença grave. Presença de ascite e hepatomegalia pode ser difícil de avaliar, pela presença prévia dessas condições frequentemente antecedendo o transplante de medula óssea. 

– Pico de incidência em adultos: D12 após transplante de medula óssea (TMO). Até 20% dos casos em pediatria ocorrem após D30 – excedendo os limites de 21 e 20 dias dos critérios de Baltimore e Seattle, respectivamente.

– Exames bioquímicos do fígado revelam elevações variáveis ​​na bilirrubina, transaminases e fosfatase alcalina. A trombocitopenia refratária pode ser um marcador precoce de SOS em crianças. Um subconjunto de pacientes desenvolve insuficiência renal progressiva com insuficiência pulmonar e alterações do estado mental devido à falha do sistema multiorgânico relacionada ao SOS. Os critérios clínicos para o diagnóstico de SOS estão listados na Tabela 2. A ultrassonografia pode revelar hepatomegalia, ascite e, nos estágios finais da doença, reversão do fluxo sanguíneo venoso portal.

– Exames de imagem: USG é o exame mais frequentemente utilizado pela facilidade/disponibilidade. Avalia principalmente a hepatomegalia e ascite, auxilia no diagnóstico diferencial com outras condições, sobretudo diferencial com trombose de veia porta e com síndrome de Budd Chiari. 

– Histologicamente, as características da SOS hepática incluem dilatação sinusoidal acentuada e congestão com hemácias, necrose hepatocelular centrolobular, com achados progressivos de deposição de colágeno nas vênulas hepáticas terminais e ao redor delas e fibrose parenquimatosa com cirrose. Embora esses achados sejam muito sugestivos, SOS permanece um diagnóstico clínico e a biópsia do fígado raramente é necessária para estabelecer o diagnóstico. Na verdade, biopsias hepáticas percutâneas são consideradas de risco mais alto sangramento nesse contexto específico, pela congestão hepática. Fato é que a grande maioria dos casos é conduzido sem biópsia hepática, baseando-se num diagnóstico clínico-laboratorial.

– Critérios EBMT (European society for blood and marrow transplantation) para o diagnóstico de VOD/ SOS em pediatria, sem limite de tempo em relação ao transplante, diagnóstico possível com presença de 2 entre:

  • trombocitopenia de consumo não explicada por outra causa e refratária a transfusão,
  • ganho de peso não explicado em 3 dias consecutivos apesar do uso de diuréticos ou acima de 5% da linha de base,
  • hepatomegalia acima da linha de base (melhor se confirmada por imagem),
  • ascite acima da linha de base (melhor se confirmada por imagem),
  • bilirrubina subindo acima da linha de base ou >2 em 72h. 

Esses critérios e extensa evidencia de literatura sobre as diferenças sobre SOS em adulto e em pediatria estão no artigo (Referencia abaixo): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5803572/

–  Critérios de gravidade: magnitude da elevação de transaminases, magnitude da elevação da bilirrubina, grau da ascite, alteração da coagulação, persistência da thrombocytopenia refratária, alteração da função renal, necessidade de O2, alteração do nível de consciência.

–  Tratamento: cuidados de suporte para formas leves a moderadas, defibrotide (ou defibrotida) para doença grave/ disfunção de múltiplos órgãos. Uma vez feito o diagnóstico de SOS, os esforços de cuidados de suporte incluem restrição de fluidos, diurese, retirada de agentes hepatotóxicos, se possível, tratamento da dor e paracentese, se necessário. Resposta ao defibrotide em pediatria é melhor que resposta em adultos. Em alguns trabalhos, o defibrotide também mostrou eficácia em prevenir VOD/SOS em pediatria, mas ainda não é indicado rotineiramente para esse uso (profilático). 

– Além dos cuidados de suporte de rotina, o defibrotide intravenoso é agora o agente de escolha para SOS grave. O defibrotide, produzido pela despolimerização do DNA intestinal de suíno, é composto principalmente de oligonucleotídeos fosfodiéster de fita simples e quantidades menores de oligonucleotídeos fosfodiéster de fita dupla. Dentro desses oligonucleotídeos estão aptâmeros que possuem propriedades de antitrombina. O mecanismo de ação preciso do defibrotide é amplamente desconhecido, mas acredita-se que ele seja citoprotetor do endotélio vascular hepático por meio de múltiplos efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos e trombolíticos. Vários estudos clínicos apoiam o uso de defibrotide em SOS, e foi recentemente aprovado pela Food and Drug Administration americano para uso em adultos e crianças com SOS com complicações renais ou pulmonares.

– Em 2 grandes estudos usando defibrotide na dose de 25 mg/kg por dia, a sobrevida de pacientes pediátricos no dia 100 com SOS foi de 65% e 54,5%. Parece que as crianças têm resultados mais favoráveis ​​do que os adultos. Essa descoberta alimentou estudos em andamento para determinar a eficácia da profilaxia com defibrotide em crianças de alto risco submetidas ao TCH. Os efeitos adversos mais frequentes do defibrotide são hipotensão e hemorragia pulmonar ou gastrointestinal.

– O defobrotide é aprovado pela ANVISA e disponível no Brasil, para pacientes adultos e pediatricos, embora não seja amplamente disponível. Em 2020, a ANVISA alertou para casos de falsificação da medicação:

https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2020/alerta-sobre-falsificacao-do-medicamento-defibrotide

– Embora alguns relatórios sugiram que esteróides em altas doses possam ser úteis no tratamento de adultos com SOS, há poucos dados em crianças.  O risco aumentado de infecção na presença de esteróides em altas doses deve ser levado em consideração. Pulso de metilprednisolona intravenosa seria mais apropriado no tratamento da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), mas ainda não pode ser indicado de forma rotineira em SOS.

– As estratégias preventivas para SOS geralmente incluem o uso de ácido ursodeoxicólico imediatamente antes do transplante e heparina de baixo peso molecular no período pós-transplante imediato. Os dados que apóiam o uso dessas estratégias são bastante limitados.

– Por dim, há relatos de caso descrevem o uso de shunt porto-sistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) como uma modalidade terapeutica em SOS em pacientes que não tiveram sucesso com terapia médica de primeira linha agressiva. Mas trata-se de evidencia que ainda é considerade anedótica.

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REFERENCIA:

Corbacioglu S, Carreras E, Ansari M, Balduzzi A, Cesaro S, Dalle JH, Dignan F, Gibson B, Guengoer T, Gruhn B, Lankester A, Locatelli F, Pagliuca A, Peters C, Richardson PG, Schulz AS, Sedlacek P, Stein J, Sykora KW, Toporski J, Trigoso E, Vetteranta K, Wachowiak J, Wallhult E, Wynn R, Yaniv I, Yesilipek A, Mohty M, Bader P. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in pediatric patients: a new classification from the European society for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018 Feb;53(2):138-145. doi: 10.1038/bmt.2017.161. Epub 2017 Jul 31. PMID: 28759025; PMCID: PMC5803572.

 


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