Hiperbilirrubinemias herediárias Conjugadas: Síndrome de Rotor e Síndrome de Dubin-Johnson

16 de junho de 2022

  • Breve resumo do metabolismo da bilirrubina: bilirrubina não conjugada é o produto hidrofóbico do metabolismo do heme (da hemoglobina, mioglobina e outras hemo-proteínas), que, em condições fisiológicas, circula predominantemente ligada a albumina, o que previne toxicidade da bilirrubina não conjugada livre. Bilirrubina entra no hepatócito e é conjugada com ácido glicurônico pela UDP glicuronil transferase (UGT), tornando-se então conjugada (hidrossolúvel). A Bilirrubina conjugada é secretada na bile por um transportador dependente de ATP – ABCC2/MRP2, presente na membrana canalicular do hepatócito. A bilirrubina conjugada é reabsorvida no intestino delgado, recirculando de volta para o fígado (transportada de volta para dentro do hepatócito pela proteína transportadora OATP1B).
  • Hiperbilirrubinemias herediárias resultam de variantes/ mutações em transportadores da bilirrubina ou enzimas que participam da conjugação. Síndrome de Rotor e Síndrome de Dubin-Johnson são aquelas em que há predomínio da hiperbilirrubinemia conjugada (Síndrome de Gilbert e Criggler-Najjar em que há predomínio de hiperbilirrubinemia não-conjugada)

Síndrome de Rotor

  • Por defeito na recaptação hepatocitária da bilirrubina conjugada circulante.
  • Variantes no gene SCLO1B, no cromossomo 2q37, que codifica o polipeptideo transportador sinusoidal de anions orgânicos – OATP1B
  • De herença autossomica recessiva
  • Apresentação clínica clássica de icterícia episódica acentuada na gestação e por hormônios esteroidais. Em geral, assintomática fora disso.
  • Achados ao exame físico: nenhum além de icterícia.
  • Avaliação laboratorial mostra hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, outros exames de bioquimica e função hepática normais.
  • Coproporfirina total urinária aumentada 2 a 5 vezes, sendo 60-80% o isomero I (normalmente mais de 75% é isomero III)
  • Biópsia hepática/histologia não é necessária para o diagnóstico, mase seria normal, exceto pela ausência de OATP1B evidente se for realizada imunohistoquímica direcionada
  • Teste genético pode confirmar a hipótese, mas rarametne é realizado (sequenciamento do gene SCLO1B)
  • Prognóstico excelente, nenhuma forma de tratamento é necessária.

 

Síndrome de Dubin-Johnson

  • Por falha na secreção da bilirrubina conjugada no canaliculo biliar
  • Variantes no gene ABCC2 (MRP2) no cromossomo 10q24, que codifica o transportador ABCC2/MRP2 (bomba de transporte ativo, dependente de ATP, de anions orgânicos para o canalículo biliar)
  • De herença autossomica recessiva
  • Apresentação clínica clássica de icterícia crônica, de baixo grau, sem prurido, que aumenta na gestação ou com o uso de anticoncepcionais orais/ hormonios esteroidais
  • Achados ao exame físico de icterícia, podendo haver ou não hepatomegalia discreta. Demais, exame físico normal.
  • Laboratório mostra icterícia mista, aproximadamente 50% conjugada -50% não conjugada, hiperbilirrubinemia basal de 2-5 mg/dL, mas que periodicamente pode se elevar significantemente, até 25 mg/dL de total. Exames de bioquimica e função hepática normais, ausência de hemólise.
  • Coproporfirina total urinária normal, sendo >80% o isomero I (normalmente mais de 75% é isomero III)
  • Biópsia hepática/histologia não é necessária para o diagnóstico. Fígado é enegrecido pro depósitos de pigmento. Microscopia eletrônica mostra depósitos “melanina-like” nos lisossomos hepáticos.
  • Teste genético: sequenciamento do gene ABCC2
  • Prognóstico benigno, icterícia leve por toda vida, sem disfunção hepática. Tratamento não é necessário, embora recomende-se evitar uso de anticoncepcionais orais/ hormonios esteroidais se possível.

 

 

Fonte: The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.

 


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