Tirosinemia

4 de outubro de 2020

Tirosinemia

  • A triagem neonatal vigente no sistema público do Brasil não contempla a tirosinemia, de modo que para o diagnóstico da mesma, deve-se ter um alto limiar de suspeição clínica, e pode ser nesses casos, solicitado o teste “do pezinho” ampliado, ou o teste succinialacetona na urina se suspeita de tirosinemia do tipo I – clássica (elevada nestes casos).
 
  • Manifestações/ constelação de achados: baixo ganho de peso, disfunção hepática, acidose metabólica hiperclorêmica, hipofosfatemia e achados urinários sugestivos de síndrome de Fanconi – glicosúria, proteinúria e evidência de acidose tubular renal proximal, podendo cursar com raquitismo hipofosfatêmico. Achados hepáticos desde colestase de GGT normal/baixa até franca insuficiência hepática aguda.
 
  • A tirosinemia tipo I, deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase, tem diversas apresentações clínicas. Trata-se da tirosinemia “clássica”, que pode ser diagnosticada a partir da elevação da succilacetona na urina.  Os fenótipos clínicos na infância podem ser divididos em dois – aqueles com sintomas de início precoce (0-6 meses) ou tardio (> 6 meses). Tem herança autossomica recessiva, afetando igualmente ambos os sexos,  com prevalência estimada de 1 para 100.000 a 120.000.
  • A apresentação mais típica da tirosinemia do tipo I  é doença hepática aguda e grave ou insuficiência hepática nos primeiros 2 a 3 meses de vida. Normalmente, os níveis séricos de aminotransferases e BT são apenas modestamente elevados – menos de 100 UI/L e 5 mg/dL, respectivamente – enquanto a coagulopatia pode ser profunda com a razão normalizada internacional não corrigida (INR), muitas vezes mais de 3.
  • Embora descompensação hepática aguda também pode ocorrer em pacientes com apresentação tardia; esses pacientes geralmente se apresentam inicialmente com sintomas inespecíficos, como baixo ganho de peso, irritabilidade e dor abdominal.
  • O intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico para aqueles com apresentação tardia pode ser de mais de 12 a 15 meses. Pacientes com apresentação tardia têm maior probabilidade de apresentar características de cirrose, como ascite, esplenomegalia, hipertensão portal e raquitismo, bem como síndrome de Fanconi. Os pacientes também podem desenvolver sintomas neurológicos que incluem uma neuropatia motora ascendente e surtos de dor abdominal intensa semelhantes aos descritos na porfiria.
 
  • A tirosinemia tipo I é o distúrbio mais devastador do metabolismo da tirosina. No entanto, a tirosinemia do tipo II (deficiência de tirosina aminotransferase) e a tirosinemia do tipo III (deficiência de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase) também estão presentes na infância.
 
  • A tirosinemia tipo II (deficiência de tirosina aminotransferase) é conhecida como tirosinemia oculocutânea e se apresenta com atraso no desenvolvimento, esclerite, espessamento da córnea, fotofobia e hiperceratose das palmas das mãos e plantas dos pés. O diagnóstico é feito por meio da medição quantitativa dos aminoácidos séricos. O paciente Tipo II terá uma elevação isolada de tirosina sérica com todos os outros aminoácidos permanecendo normais. O tratamento com uma dieta baixa em proteínas e uma fórmula sem fenilalanina e tirosina resulta na resolução completa dos sintomas.
 
  • A tirosinemia tipo III é bastante rara (relatos de caso na literatura) e se manifesta na infância por principalmente por manifestações neurológicas. Mutação genética que leva a defeito da enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase.  O tratamento inclui uma dieta pobre em proteínas e suplementação de ácido ascórbico.
  • As tirosinemias do tipo II e III não estão associadas à doença hepática.
 
 
  • A triagem neonatal para tirosinemia, realizada em testes “ampliados”/ “super”, não distingue os tipos de tirosinemia.
 
  • O tratamento da tirosinemia tipo I foi revolucionado com a introdução da nitisinona. A terapia na tirosinemia do tipo I também inclui uma dieta pobre em proteínas e fenilalanina. A melhora clínica e bioquímica e a succinilacetona urinária indetectável devem ser alcançadas em 1 semana após o início desta terapia na tirosinemia tipo I. Se a melhora rápida não for alcançada, o paciente deve ser encaminhado para avaliação para transplante de fígado.
  • Os indivíduos com maior risco de desenvolver Carcinoma hepatocelular (CHC) são aqueles com apresentação tardia. A administração de nitisinona parece diminuir o risco de CHC tardio; no entanto, mesmo aqueles que recebem nitisinona e terapia dietética no início dos sintomas na infância apresentam algum risco aumentado.
  • O início da terapia antes do início dos sintomas com base em um resultado positivo da triagem neonatal ou diagnóstico precoce a partir de AF provavelmente minimiza o risco de CHC, mas os estudos de acompanhamento de longo prazo não determinaram adequadamente se o risco final para CHC ou a necessidade pois o transplante de fígado pode ser completamente eliminado com essa terapia.
  • O monitoramento de CHC inclui avaliação regular de alfa-fetoproteína (AFP) e imagens periódicas do fígado. Além de US semestral, guidelines norte-americanos recomendam modalidades de imagem seccional, ou seja tomografia computadorizada ou ressonância magnética, pelo menos anual em pacientes com AFP normal, mas exames mais personalizados e frequentes (por exemplo, a cada 3-6 meses) naqueles com AFP elevada ou crescente, nodularidade hepática e apresentação tardia . As técnicas de imagem mais recentes, como a ultrassonografia com contraste, não foram totalmente estudadas, mas espera-se que, ao eliminar a necessidade de sedação / anestesia ou exposição à radiação, imagens mais frequentes e, portanto, monitoramento mais completo evitem complicações a longo prazo.

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