Uso de tiopurina em doenças gastrointestinais pediátricas

30 de agosto de 2020

Uso de tiopurina em doenças gastrointestinais pediátricas

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  • Tiopurinas incluem  Azatioprina (Aza), 6-mercaptopurina (6-MP) e 6-tioguanina (6-TG). Usadas em gastroenterologia e hepatologia pediátricas, de forma isolada ou em combinação com outros agentes, tendo como principais indicações Doença inflamatória intestinal (DII) – principalmente retocolite ulcerativa (RCU) –  e hepatite autoimune (HAI).
  • Há preocupação e discussão sobre a eficácia e segurança desses agentes, com variabilidade  e falta de consenso no uso em diferentes partes do mundo. Particularmente em DII, vê-se na America do Norte, uma tendencia em evitar o uso tiopurinas em DII pediátrica, sobretudo em pacientes do sexo masculino, enquanto na Europa e Hemisfério Sul tiopurinas continuam a ser usadas como monoterapia em DII com colite.
  • Efeito dessas drogas é exercido apos metabolismo e conversão a  nucleotídeos 6-tioguanina (6-TGNs). Numa etapa ainda anterior a essa, a AZA é convertida em 6-MP. 6-TGNs são análogos da purina, que agem como “antimetabólitos” – são incorporados aos ácidos nucléicos, inibindo a síntese de nucleotídeos e proteínas e, assim a proliferação de linfócitos. Ainda, tiopurinas inibem vários genes da inflamação intestinal e do tráfego de leucócitos para o intestino, incluindo o ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TNF).

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  • AZA ou 6-MP ainda são atualmente recomendados como uma opção para terapia de manutenção em crianças com Doença de Crohn (DC) e RCU, alem de serem terapia de primeira linha para manutenção em HAI – em ambos cenários, trata-se de uma terapia “poupadora” de esteroides, visto que, em DII esteroides não devem ser usados como terapia de manutenção, e em HAI, deve-se tentar o desmame para menor dose diária possível que mantenha o paciente em remissão (2.5 a 5 mg/dia a depender da referencia).
  •  A superioridade da terapia de combinação AZA com infliximabe para tratamento da DII sobre a monoterapia com Infliximabe foi demonstrada em adultos e crianças. A “comboterapia” associa-se a níveis de Infliximabe mais altos e  menor formação de anticorpos, o que provavelmente contribui para sua maior eficácia, mas nao se trata do unico mecanismo que justifica a superioridade do “combo”.  O estudo “PANTS” do Reino Unido, em pacientes pediátricos e adultos tratados com Infliximab, mostrou que as tiopurinas reduzem a imunogenicidade em pacientes (como ja havia sido demonstrado antes), mas  tambem um efeito independente da concentração do IFX ou do estado de imunogenicidade, sugerindo possíveis benefícios adicionais da imunossupressão à terapia anti-TNF  alem daqueles relacionados a farmacocinética do Infliximab.
  • Como dito antes, a Azatioprina em combinação com prednisona também continua a ser a base do tratamento para HAI no adulto e em pediatria. Azatioprina é sabidamente eficaz tanto em adultos quanto em crianças como terapia de manutenção na HAI como monoterpia ou combinada a doses minimas de esteroides.

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  • Em pacientes com atividade normal de tiopurina metiltransferase (TPMT) – a enzima responsável por sua metabolização, a dose de Azatiprina deve ser de aproximadamente 2 a 2,5 mg kg (e mercaptopurina 1 a 1,5 mg/kg para), administrada em dose única diária, com ou após as refeições. Crianças menores de 6 anos podem requerer doses mais altas por kg de peso corporal.
  • Medir pode auxiliar em ajustes de dose adicionais e reduzir eventos adversos. Considera-se que níveis de 6-TGN de 230 a 450 pmol/8 × 108 glóbulos vermelhos e 6-MMP <5700 pmol /8×108 como ótimos.
  • Vale lembrar que o tempo para o efeito terapêutico é relativamente longo, e pode ser evidente somente após 8 a 14 semanas de tratamento.
  • Apesar de potencialmente ajudarem, nem as concentrações de 6-TGN nem de 6-MMP, podem entretanto prever completamente o risco de efeitos colaterais, sobretudo mielotoxicidade e hepatotoxicidade; assim, o monitoramento regular de hemograma e enzimas hepáticas ainda é recomendado mesmo quando se monitora metabolitos.
  • Um nível terapêutico ideal para uso de Azatioprina em HAI ainda não foi determinado, mas estudo recente 87% de 66 crianças com HAI avaliadas retrospectivamente mantiveram  remissão bioquímica sustentada em associação com níveis baixos e em uma faixa bastante ampla de TGN (50-250).
  • Estudos de base populacional mostraram uma distribuição trimodal da atividade TPMT: 89% da população tendo atividade enzimática normal ou alta, 11% intermediária e 0,3% atividade mínima. Indivíduos com deficiência grave de TPMT que recebem doses padrão de tiopurinas têm alta probabilidade de desenvolver mielossupressão grave e, ate, potencialmente fatal. Assim, a avaliação de TPMT (fenótipo ou genótipo) antes de iniciar tiopurinas é recomendada pela AGA (American Gastroenterological Association) e “encorajado” nos guidelines de manejo de RCU pediátrica da European Crohn’s and Colitis Organization e ESPGHAN.
  • Por outro lado, alguns estudos discutem que a maioria dos pacientes que desenvolveram leucopenia pelo uso de não tinha alelos TPMT mutantes, e, que o monitoramento de hemograma continua sendo essencial, contestando a recomendação de avaliação da TPMT. Importante notar que o guideline da ESPGHAN de 2018 do manejo de HAI não recomenda a avaliação rotineira da atividade da enzima ou dos metabolitos.

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  • Apesar da eficácia, tiopurinas têm um índice terapêutico relativamente estreito: reações adversas ocorrem em 10%-28% dos pacientes, incluindo intolerância gastrointestinal, pancreatite, hipersensibilidade e supressão da medula óssea. A taxa de suspensão do tratamento devido a eventos adversos em das crianças varia de  2% a 30% conforme a casuística. Dentre os efeitos colaterais menores e independentes da dose estão: rash cutâneo, artralgias, náuseas, vômitos, diarreia e sintomas “flu-like”.
  • No manejo desses efeitos colaterais menores, pode-se aconselhar o paciente a mudar de droga dentro da mesma classes (para outra tiopurina), dividir a dose (ao invés de uma vez por dia), ou realizar o uso da droga antes de dormir e com comida (ao invés de pela manha).
  • Quanto a analise de metabólitos: níveis mais elevados de 6TG estão associados à supressão da medula óssea, enquanto níveis elevados de 6-MMP estão associados à hepatotoxicidade.

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  • Os principais efeitos adversos maiores  relatados para as tiopurinas são: pancreatite, neutropenia, hepatotoxicidade e canceres/malignidade.
  • A pancreatite ocorre em aproximadamente 4% dos pacientes,  geralmente semanas após o início do tratamento, e é considerada uma reação medicamentosa idiossincrática/ independente da dose. Interessantemente, a pancreatite induzida por Azatioprina ocorre com maior frequência em crianças com DC (4,9%) do que em crianças com RCU (1,1%) ou HAI (1,5%). A troca de medicamento dentro da mesma classe no caso de pancreatite não é classicamente recomendada, embora haja alguma controvérsia.
  • Leucopenia leve (com numero total de leucocitos entre 3 4 mil/?l) é o efeito colateral hematológico mais comum que ocorre com doses padrão (2,0 mg / kg) de Azatioprina.
  • A frequência de leucopenia varia de aproximadamente 2% a 15%, em coortes de adultos dependendo de como leucopenia é definida. Em crianças, reporta-se em torno de 10%. Em casos leves, com remissão sem sequelas, espontaneamente ou com redução da dose ou suspensão do medicamento. Num cenário diferente,  mielossupressão grave é  potencialmente fatal, e trata-se do evento adverso sério mais comum. A mielotoxicidade grave é mais provável com atividade de TPMT ausente ou diminuída, embora possa ocorrer em pacientes com atividade enzimatica normal.
  • Ha um risco aumentado de infecções graves, independente da contagem de neutrofilos, incluindo infecções oportunistas por bactérias, micobactérias e virus.  Quando comparada a população geral, pacientes em uso tiopurinas têm risco aumentado de desenvolver infecções oportunistas, e quando comparada à monoterapia com anti-TNF, a terapia combinada tiopurina+anti-TNF está associada a riscos aumentados de infecções graves.
  • Quanto a hepatotoxicidade, pacientes em uso de tiopurinas podem apresentar elevações leves de transaminases, transitórias ou reversíveis com redução da dose, e raramente, hiperplasia nodular regenerativa e hipertensão portal, essas ultimas podendo ser progressivas. A lesão hepática em geral está associada a níveis de 6-MMP> 5700, que ocorrem com mais frequência em pacientes com alta atividade da enzima TPMT que metaboliza preferencialmente a tiopurina em 6-MMP em vez de 6TG. O uso concomitante de alopurinol (50 mg uma vez ao dia em pacientes <30 kg, e 100 mg uma vez ao dia em pacientes> 30 kg, máximo de 5 mg/kg) com uma dose reduzida de Azatioprina (25% –30% da dose que causou efeito colateral), pode fornecer uma opção terapêutica válida nos casos de um TPMT hiperativa.
  • As tiopurinas estão associadas a um risco aumentado de linfoma, Síndrome hemofagocítica = linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) e câncer de pele não melanoma. Uma das hipoteses é que a linfopenia crônica suprime a resposta celular imune de linfócitos T durante a infecção primária pelo EBV, com prejuizo à reposta nessa infecção. Portanto, a soronegatividade EBV em pacientes que iniciam tiopurinas é uma preocupação. A síndrome  hemofagocítica é bastante rara: dados de um registro (“DEVELOP”) avaliando o risco de malignidade em 5766 pacientes pediátricos com DII, mostraram taxa de incidência de 0,2/1000 pacientes-ano para casos de infecção primaria por EBV. A “European Crohn’s and Colitis Organization” recomenda que  seja realizado o rastreamento de IgG para EBV antes do início do tratamento com tiopurinas, sugerindo que os anti-TNFs devem ser usados ??preferencialmente em crianças soronegativas.
  • Uma meta-análise reportou que os pacientes com DII recebendo tiopurinas tinham um risco maior de linfoma em comparação com a população em geral, com uma razão de incidência padronizada de 4,92 (IC de 95%, 3,10–7,78). De fato, em crianças com DII, a exposição contínua à tiopurina ou a descontinuação da terapia dentro de 1 ano do diagnóstico de malignidade, tem uma razão de incidência padronizada de 4,45 ,  por outro lado, pacientes pediátricos com DII que tem a terapia com tiopurina suspensa por 1 ou mais anos antes do diagnóstico de malignidade tiveram um razão de incidência padronizada de 1,48, semelhante ao do grupo não exposto à tiopurina .: portante, esses achados sugerem que a interrupção das tiopurinas por 1 ano ou mais pode reduzir o risco de malignidade. O linfoma hepatoesplênico de células T (HSTCL) é uma complicação rara, potencialmente fatal, da terapia com tiopurinas, especialmente em pacientes do sexo masculino e jovens: 93,5% dos casos foram relatados em homens. O registro “DEVELOP” relatou 2 casos de HSTCL durante a terapia ativa com tiopurina; nenhum dos pacientes exposto a infliximabe, adalimumabe ou metotrexate. Além disso, entre as outras doenças malignas relatadas, 9 de 15 eventos foram malignidades linfóides, 3 tumores sólidos e 3 malignidades da pele . Dez pacientes foram expostos ao infliximabe, e entre eles, 5 também foram expostos ao adalimumabe.O risco absoluto de desenvolver essas neoplasias, entretanto, permanece baixo, especificamente em pacientes sem fatores de risco adicionais, como idade jovem em pacientes do sexo masculino, sorologia negativa para o vírus de Epstein-Barr e exposição prolongada à droga.

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FONTE:

Miele, Erasmo; Benninga, Marc A.; Broekaert, Ilse; Dolinsek, Jernej; Mas, Emmanuel; Orel, Rok; Pienar, Corina; Ribes-Koninckx, Carmen; Thomassen, Rut A.; Thomson, Mike; Tzivinikos, Christos; Thapar, Nikhil.  Safety of Thiopurine Use in Paediatric Gastrointestinal Disease.  Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition: August 2020 – Volume 71 – Issue 2 – p 156-162 doi: 10.1097/MPG.0000000000002802